ПОРФИРИИ

ПОРФИРИИ группа наследственных заболева­ний, обусловленных нарушением образования порфиринов и тема. Основное количество порфиринов синтезируется в печени и костном мозге. Выделяют две основные группы порфирии – пече­ночную и эритропоэтическую. В группу эритропоэтической порфирии входят следующие формы: уропорфирия эритропоэтическая, протопорфирия эритропоэтическая, копропорфирия эритропоэти­ческая. К группе печеночных порфирии относят порфирию перемежающую острую, копропорфирию наследственную, порфирию вариегатную (сме­шанную), порфирию кожную позднюю.

Уропорфирия эритропоэтическая (порфирия эритропоэтическая врожденная, Гюнтера бо­лезнь) – тяжелая форма порфирии, развивается в раннем детском возрасте. Тип наследования аутосомно-рецессивный, локализация патологическо­го гена – 10q 25.2–q26.3. Характерны выражен­ный мутилирующий эффект фотосенсибилизации, гемолитическая анемия со спленомегалией и пло­хим прогнозом. В основе развития этой формы ле­жит дефицит уропорфириноген-III-косинтазы. Ос­новной дефицит фермента проявляется в костном мозге, что приводит к гиперпродукции в нем пор­фиринов. Нормобласты пунктата костного мозга, циркулирующие эритроциты (а также серозная жидкость пузырей) светятся красным светом в лу­чах лампы Вуда вследствие высокой концентрации уропорфирина I и несколько меньшей копропорфирина I. Отмечается повышенный гемолиз с освобо­ждением большого количества уропорфирина, от­кладывающегося в коже и обусловливающего фо­тосенсибилизацию. В моче также повышается уро­вень уропорфирина (в 20-60 раз больше нормы), в меньшей степени накапливается в моче копропорфирин, но особенно большое его количество отме­чается в кале. Повышение уровня эритроцитарного и мочевого порфиринов очень специфично для этой формы. Клинические признаки заболевания проявляются в первые месяцы жизни ребенка. Уже у новорожденного может быть отмечено окраши­вание пеленок мочой от розового до коричневого цвета. Фотосенсибилизация развивается быстро и интенсивно, в результате чего уже с первых дней пребывания ребенка на солнце на коже лица, кис­тей появляются стойкая шелушащаяся эритема, пузырьки и пузыри, на месте которых образуются плохо заживающие эрозивно-язвенные дефекты. Эти дефекты оставляют после себя атрофические рубцы, склеродермоподобные изменения кожи, приводящие к эктропиону, мутиляции носа, уш­ных раковин, пальцев. Гистологически выявляют субэпидермальное расположение пузырей, неболь­шие дермальные инфильтраты с отложением PAS-положительных веществ – порфиринов в периваскулярных зонах. Через несколько лет развивают­ся гипертрихоз кожи конечностей, лица по типу lanugo, рубцовая алопеция на волосистой части го­ловы, стойкое коричневое окрашивание зубов (с красноватым свечением их в лучах лампы Вуда), спленомегалия. Гемолитическая анемия сопрово­ждается повышением уровня непрямого билирубина, раздражением красного ростка костного мозга, снижением осмотической резистентности эритро­цитов с укорочением продолжительности их жиз­ни. Признаков гипохромной анемии нет, так как количество уропорфирина UUU достаточно для синтеза тема. Нередко выявляются образование бо­гатых порфирином желчных камней, отставание роста и развития ребенка.

Лечение: спленэктомия (способствует удли­нению жизни эритроцитов), переливания эритроцитной массы, пересадка костного мозга, энтеросорбция, р-каротины, витамин Е, наружно фотоза­щитные средства с окисью цинка, защитные очки с желтым фильтром. Наружно назначают анилино­вые красители, эпителизирующие и дезинфици­рующие мази (солкосерил, геоксизон и др.). Про­гноз серьезный.

Протопорфирия эритропоэтическая (протопорфирия эритрогепатическая) – форма порфирии, обусловленная снижением активности фермента феррохелатазы, что приводит к накоплению протопорфирина, проявляющемуся фотосенсибилиза­цией, эритематосквамозными и экзематоидными высыпаниями на открытых участках кожного по­крова, поражением печени и высоким уровнем протопорфирина в эритроцитах, костном мозге, кале, желчи. Тип наследования аутосомно-доминантный с вариабельной пенетрантностью гена, генный локус– 18р ter-p 11.2.1. В развитии заболевания ос­новное значение придают сниженной активности (10-15% от нормы) фермента феррохелатазы, уча­ствующей в превращении протопорфирина в гем, что приводит к резкому увеличению (в 20-30 раз выше нормы) содержания свободного протопорфи­рина в эритроцитах, плазме, кале, желчи. Это сопровождается отложением липопротеина (сходно­го с таковым при липоидном протеинозе) в коже, в стенках мелких сосудов и вокруг них, фотосенси­билизацией. Заболевание проявляется в детском возрасте (чаще с 4 лет), когда после пребывания на солнце на открытых участках кожи (лицо, тыл кистей) остаются стойкие эритематосквамозные, уртикарные, экземоподобные очаги поражения, усиливающиеся в дальнейшем в весенне-летний период и ослабляющиеся зимой. На коже носа, щек, тыла кистей в периоды ремиссий видны мел­кие атрофические рубчики, небольшое шелушение кожи. Однако даже в периоды обострений не отме­чается образования пузырей, гиперпигментации, гипертрихоза или мутиляции (в отличие от других форм порфирии). В 10-11 лет возможно спонтан­ное обострение болезни. Обычно изменения в пе­чени небольшие, однако возможно развитие цир­роза. Часто выявляют желчные камни. Диагноз ос­новывается на клинических и лабораторных дан­ных (повышение содержания протопорфирина в крови, кале, желчи). Дифференциальный диагноз проводят с фотодерматозами (солнечная крапив­ница, летняя почесуха, световая оспа) на основе накопления протопорфиринов.

Лечение: необходимо избегать пребывания на солнце, пользоваться фотозащитными средства­ми (мази, пудры, шляпы, зонты). Назначают холестирамин (12-16 г/сут), уменьшающий фоточувст­вительность и содержание протопорфирина в пече­ни. В некоторых случаях снижению фоточувстви­тельности способствует р-каротин (50-200 мг/ сут), однако он не влияет на уровень протопорфи­рина.

Копропорфирия эритропоэтическая – очень редкая форма порфирии, что вызывает даже сомне­ние в ее существовании. Описаны единичные на­блюдения. Клиническая картина соответствует та­ковой при эритропоэтической протопорфирии с фотосенсибилизацией, выраженной с детского возраста. В эритроцитах повышено содержание копропорфирина и протопорфирина.

Лечение не разработано.

Порфирия перемежающая острая (пирролопорфирия, порфирия шведская) – форма печеночной порфирии, обусловленная снижением активности порфобилиногендиаминазы. Тип наследования аутосомно-доминантный, патологический ген лока­лизован в хромосоме 11. В большинстве случаев де­фект длительно не проявляется клинически. Атака заболевания возникает при избыточном накопле­нии предшественников порфиринов – порфобилиногена и 8-аминолевулиновой кислоты в печени, обычно под влиянием провоцирующего воздейст­вия лекарственных веществ (барбитураты, сульфа­ниламиды, гризеофульвин, противосудорожные препараты и др.), гормонов (эстрогены), химиче­ских веществ (хлорофос и др.), которые либо сами дополнительно ингибируют печеночную порфобилиногендиаминазу, либо индуцируют активность 5-аминолевулинсинтетазы. Атаки заболевания мо­гут развиться после приема алкоголя, хирургиче­ского вмешательства (с использованием анестезии, особенно тиопенталнатрия) или быть связаны с менструальным циклом, беременностью. В нерв­ных клетках при этом накапливается токсическое вещество – 8-аминолевулиновая кислота, снижающая активность аденозинфосфатазы, нару­шающая функции нервных волокон и приводящая к их демиелинизации и аксональной нейропатии. Клинически приступ болезни развивается остро, характеризуется разнообразной симптоматикой: кинжальные боли в животе, симулирующие карти­ну острого живота; повышение артериального дав­ления, запоры, полиневропатия (слабость мышц, парестезии, парезы, в том числе глазодвигатель­ных нервов, жевательных мышц и др.). Фотосенси­билизации не развивается. Летальный исход насту­пает от остановки дыхательной и сердечной дея­тельности. Диагноз основывается на клинических данных и выявлении в период атаки и в период ре­миссии накопления в моче порфобилиногена и 5-аминолевулиновой кислоты. В периоды атак мо­гут подниматься также уровни их в крови. Содер­жание фекальных порфиринов обычно в норме или слегка повышено.

Лечение: исключают провоцирующие фак­торы, в качестве аналгезирующих средств назнача­ют морфин, хлорпромазин, контролируют баланс электролитов, вводят необходимое количество жидкости. При судорожных состояниях – диазепам, клоназепам, при повышении артериального давления, тахикардии – пропранолол, индерал, обзидан. Показаны также карбогидраты (10% рас­твор глюкозы внутривенно – до 1 л/сут), снижаю­щие выработку порфиринов. Такое же действие оказывают аденозинмонофосфат (аденил, фосфаден) и инозин (рибоксин). Рекомендуется диета с высоким содержанием углеводов. С целью профи­лактики обострений больным с латентными фор­мами запрещается использование лекарственных средств, способных вызвать обострение процесса.

Копропорфирия наследственная – редкая фор­ма печеночной порфирии, обусловленная дефици­том копропорфириногеноксидазы. Тип наследова­ния аутосомно-доминантный, патологический ген локализуется в хромосоме 9. Клинически заболе­вание проявляется в возрасте 20-30 лет атаками, сходными с атаками при острой перемежающей порфирии, спровоцированными теми же фактора­ми, но они обычно менее сильные. Фотосенсиби­лизация и изменения кожи, сходные с таковыми при поздней кожной порфирии или вариегатной, проявляются в 30% случаев в периоды острых атак заболевания. Диагноз подтверждается обнаруже­нием высокого уровня фекального копропорфирина, 90% которого составляет изомер III. Кроме то­го, в кале увеличивается уровень гепта-, гекса- и пентакарбоксильных порфиринов. Содержание копропорфирина, порфобилиногена, 5-аминолевулиновой кислоты в моче нормальное или слегка уве­личенное в период ремиссий и резко возрастает в период атак. Прогноз зависит от тяжести общей симптоматики.

Порфирия вариегатная (смешанная) (протокопропорфирия) – редкая форма печеночной порфи­рии, обусловленная дефицитом фермента протопорфириногеноксидазы. Тип наследования ауто­сомно-доминантный, генный локус Iq22-q23. Чаще встречается у лиц белой расы, проживающих в Южной Африке. Заболевание проявляется невро­логической симптоматикой в виде острых атак, сходных с таковыми при острой перемежающей порфирии, развивающихся чаще в постпубертат­ный период под влиянием тех же провоцирующих факторов. Выражены фотосенсибилизация и изме­нения кожи (в большей степени у мужчин). Эффек­ты фотосенсибилизации в виде изменений кожи отмечаются чаще на 2-3-м десятилетии жизни, в то время как при поздней кожной порфирии – на 4-5-м десятилетии. Обычно после пребывания на солнце на коже лица, шеи, разгибательных поверх­ностей предплечий, тыла кистей появляются пу­зырьки и пузыри, покрывающиеся геморрагически­ми корками, на месте которых развиваются рубцовая атрофия типа папиросной бумаги, милиумы. Кроме того, на коже лица часто формируются мутилирующие грубые рубцы, очаги гипер- и гипопигментации, возникает локальный гипертрихоз. На тыле кистей формируются склеродермоподобные изменения кожи диффузного характера. Диаг­ноз подтверждается обнаружением в кале увеличе­ния содержания порфиринов, протопорфирина и в меньшей степени копропорфирина как в периоды обострений, так и в периоды ремиссий. Содержа­ние 5-аминолевулиновой кислоты и порфобилино­гена увеличивается лишь в периоды обострений. Содержание копропорфирина в моче несколько по­вышено. В плазме крови при вариегатной порфи­рии содержится порфирии с флюоресцентной эмис­сией, максимальной при 626 нм, что специфично для этой формы порфирии.

Лечение, как при острой перемежающей порфирии.

Порфирия кожная поздняя (урокопропорфирия) – гетерогенная группа печеночной порфи­рии, включающая приобретенную (спорадиче­скую) форму (тип I) и наследственную (тип II), обусловленную аутосомным доминантным ге­ном, локализованным в локусе 1р34 и обеспечи­вающим дефект уропорфириногендекарбоксилазы в эритроцитах и гепатоцитах с повышением ак­тивности синтазы 5-аминолевулиновой кислоты. При обоих типах болезни выражено снижение ак­тивности уропорфириногендекарбоксилазы пече­ни – менее 50% от нормы, а при II типе (наслед­ственном) снижена также активность этого фер­мента в эритроцитах. Развитию I типа (спорадиче­ская форма) заболевания способствуют алкоголь, эстрогены, препараты железа, гепатотоксические яды, бензин. Предполагают, что и в этом случае имеет значение наследственная предрасположен­ность к развитию процесса. Заболевание может проявиться в любом возрасте, включая детство (II тип), но чаще развивается на 4-5-м десятилетии жизни (I тип). У больных выражены фотосенсиби­лизация и поражения кожи, но нет острых порфириновых атак с неврологической симптоматикой. Заболевание обостряется в весенне-летний период года. После пребывания на солнце на открытых участках кожного покрова (лицо, дорсальная поверхность предплечий, кистей и др.) появляются везикулезные и буллезные высыпания, покрываю­щиеся корками, нередко геморрагического харак­тера. Гистологически выявляют субэпидермальное расположение пузырей, небольшой дермальный воспалительный инфильтрат с отложением PAS-положительного вещества в сосудах и сосочках дермы. Выражена реакция иммунофлюоресценции на IgG вокруг сосудов и (реже) в зоне дермоэпидермального соединения. На месте пузырей развива­ются атрофия кожи, милиумы, участки гипо- и ги­перпигментации. На участках, длительно подвер­гавшихся инсоляции, кожа становится плотной, желтоватой (псевдосклеродермия), причем такого рода изменения обычно более выражены, чем при вариегатной порфирии. Повышена хрупкость ко­жи: она легко травмируется и часто на месте мик­ротравмы появляются пузыри, плохо заживающие эрозии. Состояние, подобное поздней кожной пор­фирии (псевдопорфирия), может развиться при опухолях печени, гепатите, системной красной волчанке, у пациентов, получавших гемодиализ по поводу хронической почечной недостаточно­сти, а также при приеме некоторых лекарственных средств (напроксен, кетопрофен и др.). При позд­ней кожной порфирии повышен риск развития ра­ка печени, лимфом. Для поздней кожной порфи­рии характерно увеличение уровня порфиринов плазмы, мочи, печени и кала. Накопление порфиринов объясняют в основном частичным блоком уропорфириногендекарбоксилазы, а также увели­чением активности печеночной синтетазы 5-аминолевулиновой кислоты. В моче повышено содер­жание уропорфирина (I и III) и 7-карбоксилатпорфирина при небольшом увеличении содержания копропорфирина. В кале увеличено содержание изокопропорфирина, иногда копропорфирина, 7-карбоксилатпорфирина и уропорфирина. Характер накопления порфиринов в плазме такой же, как в моче. Разработан скрининг-тест с помощью флюо­ресценции мочи в лучах лампы Вуда (кораллово-розовое свечение). Дифференциальный диагноз проводят с буллезным эпидермолизом, летней по­чесухой.

Лечение: ликвидация провоцирующих фак­торов, использование фотозащитных средств. На­значают небольшие дозы хлорохина (по 125 мг дважды в день в течение 2 нед) или других хингаминовых препаратов. По-видимому, хлорохин об­разует с порфиринами водорастворимые комплек­сы, выводимые с мочой. Большие дозы хлорохина могут вызвать гепатотоксический эффект. Показа­ны рибоксин, антиоксиданты, унитиол, плазмаферез, гемэкстракции, а также железовыводящие пре­параты (дезферроксамин). Наружно используют эпителизирующие (солкосерил и др.) и фотозащит­ные кремы.